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自噬在調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化起著重要作用，而抑制自噬結(jié)合營(yíng)養(yǎng)剝奪是治療癌癥的有效策略。疼痛是晚期癌癥患者無(wú)法避免的癥狀，癌癥的有效治療并不能有效緩解癌癥疼痛，為解決這一問(wèn)題科研團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了負(fù)載羅哌卡因（Ropivacaine）的脂質(zhì)體Rop-DPRL。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷不受控制的快速增殖，導(dǎo)致對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏極度敏感。因此，破壞自噬結(jié)合營(yíng)養(yǎng)剝奪被認(rèn)為是治療癌癥的潛在有效方法。

此外，疼痛是與許多癌癥相關(guān)的常見(jiàn)癥狀，也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在癌癥微環(huán)境中，癌細(xì)胞分泌的致痛介質(zhì)可以敏感和激活傷害感受器，神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 是癌細(xì)胞分泌的兩種代表性介質(zhì)，

VEGF蛋白家族選擇性地激活VEGFR1，它導(dǎo)致傷害感受器興奮性和疼痛增加。據(jù)報(bào)道，VEGF-A作為VEGFR1的特異性配體在**血管生成中起關(guān)鍵作用。 VEGF-A轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致血管生成雷帕霉素 (mTOR) 激酶的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)在兩個(gè)功能不同的復(fù)合物中起作用，即 mTOR 復(fù)合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 復(fù)合物 2 (mTORC2)。

mTORC1通過(guò)Ser727的直接磷酸化促進(jìn) STAT3 激活。STAT3還通過(guò)由細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（例如 IL-6）激活的許多不同信號(hào)通路磷酸化 Tyr705 進(jìn)行調(diào)節(jié)，IL-6 通過(guò)受體酪氨酸激酶 JAK2 發(fā)出信號(hào)。

據(jù)此，基于脂質(zhì)的前體藥物在緩解炎癥性疼痛上被廣泛報(bào)道，并且利用納米技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，藥物可以通過(guò)被動(dòng)靶向基于增強(qiáng)的滲透性和保留（EPR）效應(yīng)或主動(dòng)靶向**，同時(shí)衰減全身毒性。因此，納米藥物是同時(shí)治療癌癥及其相關(guān)疼痛的絕佳候選者。

此外，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑成為治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)。但其伴隨則一些嚴(yán)重的副作用，另外科研學(xué)者發(fā)現(xiàn)將局部麻醉劑封裝到基于脂質(zhì)的納米載體中具有釋放緩慢、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和毒性低等優(yōu)點(diǎn)。

羅哌卡因在臨床上用作局部麻醉劑，但其在抑制癌癥和減輕癌癥相關(guān)疼痛方面的作用很少被測(cè)試。在這里，科研人員測(cè)試了基于羅哌卡因的聯(lián)合療法在細(xì)胞毒性，它們分別是黑色素瘤和宮頸癌的代表細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)羅哌卡因和負(fù)載羅哌卡因的脂質(zhì)體 (Rop-DPRL) 可以破壞自噬降解并促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)缺乏對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

Rop-DPRL的制備和表征：

使用薄膜水合方法獲得脂質(zhì)體。將磷脂（卵磷脂、膽固醇和 DSPE-PEG2000-RGD，摩爾比為 66:30:4）溶解并混合在氯仿/甲醇（3:1 v/v）中。然后，將磷脂混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀徹底干燥以形成脂質(zhì)膜。將脂質(zhì)膜溶解在 PBS 或 30 mg/mL 羅哌卡因溶液中，分別獲得空脂質(zhì)體或 Rop-DPRL。

將脂質(zhì)體分散體通過(guò) 0.1 μm 孔徑的聚碳酸酯過(guò)濾器擠出以獲得均勻的顆粒。Rop-DPRL 的形態(tài)通過(guò)透射電子顯微鏡 (JEOL-2010) 進(jìn)行了表征。

結(jié)果表明，脂質(zhì)體Rop-DPRL可以在短期內(nèi)以其自身的鎮(zhèn)痛能力緩解癌痛，此外，Rop-DPRL 和 CR 分別抑制 STAT3 在 Tyr705 和 Ser727 位點(diǎn)的磷酸化，這種協(xié)同抑制作用是 VEGF-A 減少的原因。

結(jié)論

據(jù)此科研學(xué)者成功發(fā)現(xiàn)了羅哌卡因和載有羅哌卡因的脂質(zhì)體 (Rop-DPRL) 會(huì)像自噬抑制劑一樣破壞自噬降解。重復(fù)給藥 Rop-DPRL 和 CR 可以有效地抑制癌癥疼痛小鼠模型中**的發(fā)展，該模型是由在坐骨神經(jīng)附近接種的**引起的。此外，Rop-DPRL 的給藥可以在短時(shí)間內(nèi)以其自身的鎮(zhèn)痛能力緩解癌痛，這是一種同時(shí)治療癌癥和緩解癌癥疼痛的理想新策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG-RGD 磷脂-聚乙二醇-靶向肽

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-859.html

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-Cholesterol  磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-875.html

RGD-DOX 阿霉素偶聯(lián)靶向肽

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-37516.html

DSPE-PEG-Rop 磷脂-聚乙二醇-羅哌卡因

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-38351.html

羅哌卡因修飾脂質(zhì)體

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-38352.html

Cholesterol 膽固醇  

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-13767.html

DOX阿霉素（科研用）

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-37232.html

HRP偶聯(lián)山羊抗兔IgG

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-37538.html

HRP偶聯(lián)山羊抗小鼠IgG

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/pro-37539.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術(shù)

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/proc-517.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/progc-532-517.html

前體藥物定制技術(shù)

http://www.tongyuanzhenghe.com/pro/progc-519-517.html

原文獻(xiàn)鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163441/

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rxywx.2021.1.11