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N?-PEG-cRGD（疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD）

N3-PEG-cRGD 是帶有疊氮基團(tuán)（N?）的聚乙二醇（PEG）末端修飾環(huán)狀RGD肽。RGD序列可特異性識別腫瘤細(xì)胞上整合素αvβ3受體，常用于靶向腫瘤的新型遞送系統(tǒng)中。N?基團(tuán)可通過點(diǎn)擊化學(xué)與含炔烴的結(jié)構(gòu)高效連接，便于與多種納米材料偶聯(lián)。此材料兼具靶向性與功能化潛力，廣泛用于靶向納米載體和診療一體化系統(tǒng)。

一、基本信息與分子結(jié)構(gòu)

中文名稱：疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD

英文名稱：N?-PEG-cRGD

別稱：疊氮功能化聚乙二醇-cRGD、N?-PEG-cyclic RGD、點(diǎn)擊化RGD接頭、點(diǎn)擊化聚乙二醇-cRGD、多肽靶向接頭

多肽序列：一般為環(huán)狀RGD肽，如 c(RGDfK) 或 c(RGDyK)，其中R為精氨酸、G為甘氨酸、D為天冬氨酸、f為D-苯丙氨酸、y為酪氨酸，K為賴氨酸。

分子結(jié)構(gòu)概述：

N?-PEG-cRGD 是一種功能化的靶向多肽分子，分為三個(gè)主要結(jié)構(gòu)部分：

N?（疊氮基團(tuán)）：具備高度化學(xué)活性，可用于銅催化下的點(diǎn)擊化學(xué)（CuAAC），或銅自由點(diǎn)擊化學(xué)（SPAAC）與環(huán)炔（DBCO、BCN）連接；

PEG（聚乙二醇）鏈段：長度可定制，常見分子量為500、1000、2000或3400 Da，賦予分子親水性、柔性和生物相容性；

cRGD（環(huán)狀RGD肽）：能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的整合素（尤其是αvβ3和αvβ5），實(shí)現(xiàn)細(xì)胞靶向遞送。

分子特性簡述：

此類分子常被用于納米材料表面修飾、靶向載體構(gòu)建、成像探針修飾、靶向藥物前藥體系等領(lǐng)域。

二、合成路線與結(jié)構(gòu)驗(yàn)證

1. 合成步驟總覽：

常規(guī)合成路徑可分為以下步驟：

（1）合成N?-PEG-NH? 或 N?-PEG-COOH：

從商業(yè)化NHS-PEG-N?原料或通過氯化/活化步驟將PEG-OH轉(zhuǎn)換為N?-PEG；

若使用PEG-NH?與疊氮代烷烴（如NHS-N?）反應(yīng)也可得到N?-PEG。

（2）合成cRGD多肽：

通常采用固相合成法（SPPS）制備線性RGD；

利用Lys（K）或其他氨基酸上的側(cè)鏈連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；

可引入功能基團(tuán)如羧基、氨基、馬來酰亞胺等用于偶聯(lián)。

（3）偶聯(lián)反應(yīng)（胺-酸縮合或點(diǎn)擊反應(yīng)）：

若cRGD帶有-NH?，則與N?-PEG-COOH進(jìn)行EDC/NHS偶聯(lián)；

若cRGD帶有DBCO或BCN結(jié)構(gòu)，則與N?-PEG通過SPAAC反應(yīng)直接偶聯(lián)；

得到*終產(chǎn)物N?-PEG-cRGD。

2. 結(jié)構(gòu)驗(yàn)證方法：

三、功能與生物機(jī)制

1. cRGD功能機(jī)制

環(huán)狀RGD肽（如c(RGDfK)）能選擇性結(jié)合整合素受體 αvβ3、αvβ5，這些受體高表達(dá)于：

血管生成活躍的腫瘤組織；

內(nèi)皮細(xì)胞；

腫瘤轉(zhuǎn)移灶；

腫瘤干細(xì)胞群體。

結(jié)合機(jī)制為：

RGD序列模擬細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如纖維連接蛋白）中的識別序列；

通過RGD與整合素的高親和結(jié)合，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞選擇性識別與攝取；

可增強(qiáng)藥物、探針、遞送系統(tǒng)的靶向性與攝取效率。

2. N?結(jié)構(gòu)的功能作用

疊氮基團(tuán)為點(diǎn)擊化學(xué)中的關(guān)鍵官能團(tuán)，可與以下基團(tuán)反應(yīng)：

炔基（Alkyne）：在Cu(I)催化下快速形成三唑環(huán)（CuAAC）；

應(yīng)力環(huán)炔（如DBCO、BCN）：無需銅催化即可進(jìn)行SPAAC反應(yīng)；

用于材料表面修飾：如脂質(zhì)體、聚合物微粒、量子點(diǎn)、碳點(diǎn)、蛋白、核酸修飾等。

四、典型應(yīng)用方向

1. 靶向納米藥物遞送系統(tǒng)構(gòu)建

將N?-PEG-cRGD偶聯(lián)至納米粒（如PLGA、脂質(zhì)體、MSN、石墨烯氧化物）表面；

增強(qiáng)粒子與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力；

應(yīng)用于遞送藥物如DOX、PTX、siRNA、miRNA、mRNA等；

達(dá)到腫瘤特異性聚集與釋放。

2. 腫瘤成像探針修飾

將N?-PEG-cRGD與熒光探針（Cy5.5、ICG、FITC）、MRI對比劑（Gd3?）、PET探針（??Cu）連接；

構(gòu)建整合素靶向的腫瘤顯影系統(tǒng)；

應(yīng)用于活體成像、術(shù)中導(dǎo)航、腫瘤邊界識別等。

3. 多功能微環(huán)境響應(yīng)平臺(tái)搭建

N?-PEG-cRGD 可與ROS響應(yīng)型載體（如TK聚合物）、酶響應(yīng)結(jié)構(gòu)、酸性pH響應(yīng)結(jié)構(gòu)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)：

多刺激聯(lián)合釋放；

靶向進(jìn)入腫瘤后再響應(yīng)釋放藥物；

降低正常組織損傷。

4. 細(xì)胞識別與組織工程

修飾在水凝膠、支架材料上實(shí)現(xiàn)細(xì)胞導(dǎo)向附著；

用于血管化支架、神經(jīng)導(dǎo)管、腫瘤組織模型的構(gòu)建。

五、發(fā)展前景與研究趨勢

1. 臨床轉(zhuǎn)化潛力

N?-PEG-cRGD 屬于低毒高選擇性功能化連接子，具備以下優(yōu)勢：

與FDA已批準(zhǔn)的cRGD肽結(jié)構(gòu)相似；

PEG鏈安全性已廣泛驗(yàn)證；

可模塊化構(gòu)建多類藥物遞送系統(tǒng)；

已在多個(gè)動(dòng)物模型中證實(shí)其靶向效果。

未來可用于構(gòu)建臨床級：

靶向化療藥物（RGD-Doxil）；

靶向核酸藥物；

靶向光熱治療/光動(dòng)力治療系統(tǒng)。

2. 熱點(diǎn)研究方向

 推薦試劑：

海藻酸鈉載體微球
二氧化硅包覆海藻酸鈉復(fù)合水凝膠珠
基于海藻酸鈉的殼聚糖/錳凝膠微球
角蛋白/海藻酸鈉多孔復(fù)合材料 GFK-SA
AIE功能性海藻酸鈉/殼聚糖聚電解質(zhì)膠體粒子 Alg-AIE/CS
海藻酸鈉的乙?；男?br />共負(fù)載藥物和納米粒的海藻酸鈉水凝膠
殼聚糖-海藻酸鈉 CS-SA 微球